Composto de paládio teve elevada eficiência frente à linhagem de células tumorais de ovário resistentes à cisplatina, composto à base de platina usado na quimioterapia. Eficácia se deve ao mecanismo de ação que inibe a atividade de uma enzima importante no processo de reprodução celular – Foto: Cedida pelos pesquisadores

Composto com este metal teve ótimos resultados na eliminação de células tumorais resistentes à terapia tradicional, com base na platina (cisplatina)

No Instituto de Química de São Carlos (IQSC) da USP, pesquisa revela que um composto produzido com o metal paládio apresenta grande potencial como quimioterápico para o câncer de ovário. Os experimentos foram feitos com células tumorais resistentes à cisplatina (fármaco à base de platina) e mostraram que o composto com paládio tem elevada eficiência e seletividade, isto é, age somente nas células que se desejava atingir.

Os pesquisadores também descobriram que a eficácia do candidato a fármaco com base no composto está relacionada à inibição da atividade de uma enzima importante na reprodução celular. No câncer, células se proliferam de forma rápida e desordenada, por isso a enzima pode ser um bom alvo para o tratamento.

O tratamento padrão para o câncer de ovário consiste na cirurgia, para redução do tumor, seguida de quimioterapia. “A quimioterapia geralmente envolve a combinação de dois medicamentos”, apontam o professor Victor Marcelo Deflon, que orientou a pesquisa, e Carolina Gonçalves Oliveira, cujo trabalho de doutorado revelou o composto com paládio.

A combinação tradicional envolve um composto à base de platina, cisplatina ou carboplatina, e outro medicamento da classe dos taxanos, Taxol® ou Taxotere®, que são administrados de forma intravenosa a cada três ou quatro semanas.

Os pesquisadores destacam que o uso da cisplatina acarreta efeitos colaterais que incluem diminuição da função renal, alteração da atividade normal do sistema nervoso, danos na parte auditiva do ouvido interno, náuseas, queda de cabelo e vômitos. “Esses efeitos são causados pela falta de seletividade da cisplatina. A ação dela não se limita às células tumorais, interagindo também com proteínas presentes no sangue”, complementam. Além dos efeitos colaterais, outra limitação da cisplatina é a resistência gradualmente adquirida das células tumorais aos fármacos de platina.

O composto testado na pesquisa foi produzido a partir do cloreto de paládio(II) (PdCl2) e incubado com as células de câncer de ovário resistentes à cisplatina por 24 horas. Após o tratamento das células, foi determinado um índice chamado IC50, que se refere à concentração do composto suficiente para induzir 50% de morte celular. “Quanto menor o valor de IC50, maior é a efetividade do fármaco”, explicam os autores, destacando que os resultados mostraram uma alta eficiência do composto de paládio quando comparado à cisplatina, adicionada às células no mesmo experimento.

Mecanismo de ação
Para descobrir o mecanismo de ação do composto de paládio, experimentos de uptake e distribuição celular foram realizados com o composto de paládio na concentração de IC50. “O uptake avalia quanto do composto é capaz de entrar na célula. O estudo verificou que 70% do paládio disponibilizado pelo composto entra nas células de ovário em 24 horas”, confirmam os autores.

Victor Marcelo Deflon e Carolina Gonçalves Oliveira: composto de paládio tem grande potencial para uso como quimioterápico para o câncer de ovário especialmente por ser eficiente em linhagem celular resistente à cisplatina – Foto: Cedida pelos pesquisadores

Foram realizados também experimentos visando a investigar a interação do composto de paládio com uma enzima chamada topoisomerase. “Ela catalisa mudanças na estrutura do DNA, importantes no ciclo celular, o que a torna um importante alvo para agentes terapêuticos anticâncer”, observam os autores. “Pelos estudos de mecanismo de ação, ficou comprovado que a top é efetivamente inibida pelo composto de paládio.”

Segundo os autores, o composto de paládio apresenta grande potencial para ser usado como quimioterápico para o câncer de ovário especialmente por ser eficiente em linhagem celular resistente à cisplatina, possivelmente devido ao mecanismo de ação do composto ser diferente do da cisplatina. “Sabe-se que para que um novo medicamento seja aprovado, há uma demanda de tempo e muitos testes. Desta forma, o próximo passo será realizar testes em animais (in vivo) para avaliar se a atividade será condizente com o resultado in vitro”, afirmam os autores.

A pesquisa foi iniciada no projeto de doutorado de Carolina Gonçalves no IQSC, atualmente professora na Universidade Federal de Uberlândia (UFU), sob orientação do professor Deflon. A síntese do composto teve o auxílio do professor Pedro Ivo da Silva Maia, da Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM), também egresso do IQSC. Os ensaios biológicos de citotoxicidade, uptake celular e interações com o DNA foram conduzidos no grupo do professor Peter J. Sadler, na Universidade de Warwick (Reino Unido), durante estágio de doutorado sanduíche de Carolina, em conjunto com os pesquisadores Isolda Romero-Canelón e James Coverdale. Os experimentos com a enzima top foram realizados na Itália pelas pesquisadoras Monize M. Silva e Silvia Castelli, sob supervisão dos professores Alzir A. Batista, da Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), e Alessandro Desideri, da Universidade de Roma Tor Vergata (Itália).

O resultado da pesquisa foi publicado na edição número 44 de 2019, do periódico Dalton Transactions, da Royal Society of Chemistry, onde ganhou destaque de capa.

Mais informações: jornalismo@iqsc.usp.br ou (16) 3373-6732 ou 3373-8831

Por Júlio Bernardes/Jornal da USP